Legislatura 19ª - Dossier n. 48 DE

4. Proposta di regolamento che stabilisce le procedure dell'Unione per l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e definisce le norme che disciplinano l'Agenzia europea per i medicinali (COM(2023) 193)

Sintesi delle misure previste

La proposta consta di 181 articoli, suddivisi in XV capi, e 5 allegati.

L’oggetto della proposta in esame è indicato (articolo 1) nella definizione di procedure unionali di autorizzazione, sorveglianza e farmacovigilanza dei medicinali per uso umano e di norme e procedure relative alla sicurezza dell’approvvigionamento di medicinali. Infine, la proposta contiene altresì disposizioni innovate in materia di governance dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA).

L’autorizzazione centralizzata UE all’immissione in commercio è regolata dall’articolo 3. Può avere luogo: per i medicinali elencati nell’Allegato I della proposta (si tratta, tra gli altri, dei medicinali “orfani”, quelli per terapie avanzate, i pediatrici e gli “antimicrobici prioritari”, sui quali vedi infra); per i medicinali non compresi nel predetto Allegato I, purché si dimostri che essi costituiscano un’innovazione significativa sul piano terapeutico, scientifico o tecnico o che l’autorizzazione all’immissione in commercio sia altrimenti nell’interesse della salute dei pazienti o si tratti di un medicinale esclusivamente pediatrico.

L’autorizzazione di medicinali generici dei farmaci già autorizzati a livello UE ricade nella competenza degli Stati membri. L’articolo 4 specifica le condizioni a cui è subordinata la relativa autorizzazione.

Il Capo II (articoli 5 – 39) disciplina quindi la presentazione della domanda di autorizzazione al commercio centralizzata, il cui contenuto è dettagliato nell’articolo 6 anche con riferimento a quei medicinali che possono offrire progressi terapeutici eccezionali in termini di diagnosi, prevenzione o trattamento di una condizione clinica potenzialmente letale, gravemente debilitante oppure grave o cronica (par. 2). La domanda deve essere presentata per via elettronica all’EMA (articolo 5, par. 3), la quale decide sulla validità dell’istanza (articolo 5, par. 5). Il Comitato per i medicinali per uso umano esprime un parere obbligatorio - che viene inviato alla Commissione europea, agli Stati membri e al richiedente (articolo 12, par. 3) – ma non vincolante. Infatti la Commissione (a cui ex articolo 13, par. 2, spetta la decisione di merito, adottata nella forma di atto di esecuzione) deve fornire una “spiegazione dettagliata” delle motivazioni alla base di un eventuale progetto di decisione difforme dal parere medesimo (articolo 13, par. 1, c. 5). L’articolo 13, par. 3, prevede la possibilità di rinvio all’Agenzia per un supplemento d’esame qualora uno Stato membro sollevi “importanti questioni nuove di natura scientifica o tecnica non trattate nel parere dell’Agenzia”. Di analogo potere gode la Commissione europea, che “in casi debitamente giustificati” può richiedere “un supplemento d’esame” (articolo 13, par. 1, c. 2).

L’attività del Comitato per i medicinali per uso umano è regolata dal Capo XI della proposta in esame, che ridisegna la governance dell’Agenzia europea per i medicinali, e segnatamente dall’articolo 148. Si tratta di un organo collegiale composto da esperti in materia di valutazione dei medicinali. Ogni Stato membro può nominare un membro titolare e un supplente; quattro membri (e un supplente) sono designati dalla Commissione europea previo parere del PE in rappresentanza degli operatori sanitari; quattro ulteriori membri (e un supplente) sono nominati dalla Commissione previo parere del PE in rappresentanza delle organizzazioni dei pazienti. Cinque ulteriori componenti supplementari possono essere cooptati dal Comitato nel suo insieme in virtù delle loro competenze scientifiche per un periodo di tre anni, rinnovabile.

Per i medicinali contenenti – o costituiti da – organismi geneticamente modificati l’articolo 7 richiede una valutazione del rischio ambientale, il cui contenuto e la cui valutazione sono dettagliati dagli articoli 8 e 9.

L’autorizzazione di immissione al commercio è, ai sensi dell’articolo 16, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale dell’Unione europea (par. 2) e valida in tutta l’UE (par. 1) per un periodo illimitato (articolo 17), fatta salva decisione ad hoc della Commissione che ne limiti la durata a cinque anni sulla base di un parere scientifico dell’EMA in merito alla sicurezza del medicinale. Analogamente, un rifiuto (articolo 15, par. 2) impedisce la commercializzazione nell’Unione nel suo complesso.

In omaggio a un principio di trasparenza, vengono messe a disposizione del pubblico informazioni sia in merito ai rifiuti (articolo 15, par. 3) sia alle approvazioni (relazione pubblica europea di valutazione, EPAR, articolo 16, par. 3).

Gli articoli 18 e 19 sono dedicati rispettivamente all’autorizzazione all’immissione in commercio in circostanze eccezionali e sottoposta a condizioni (riguardo a quest’ultima, per la variazione, sospensione o revoca ad opera della Commissione si veda l’articolo 56). L’articolo 20 autorizza l’EMA, in determinate circostanze, a richiedere studi successivi al rilascio dell’autorizzazione.

Si evidenzia che ai sensi dell’articolo 26 gli Stati membri possono mettere a disposizione direttamente, “per uso compassionevole”, medicinali di norma destinati ad essere autorizzati mediante procedura centralizzata purché essi siano già stati oggetto di una domanda di autorizzazione, oppure la presentazione della domanda sia imminente oppure il medicinale debba essere sottoposto alle relative sperimentazioni cliniche.

L’uso compassionevole è destinato a “un gruppo di pazienti affetti da una malattia cronica o gravemente debilitante o la cui malattia è considerata potenzialmente letale, e che non possono essere curati in modo soddisfacente con un medicinale autorizzato”.

A seguito del riconoscimento di un’emergenza di sanità pubblica a livello dell’Unione (articolo 31), e in risposta a questa, è ipotizzata una autorizzazione temporanea di emergenza all’immissione in commercio di farmaci “prima della presentazione dei dati clinici, non clinici e relativi alla qualità completi, nonché delle informazioni e dei dati ambientali” (articolo 30, par. 1). Ai sensi dell’articolo 31 non devono esistere però altri metodi soddisfacenti autorizzati o sufficientemente disponibili di trattamento, prevenzione o diagnosi e l’EMA deve emettere un parere (articolo 32) in cui conclude che il medicinale potrebbe essere efficace. L’articolo 34 fa coincidere la fine dell’autorizzazione temporanea di emergenza con il venir meno del riconoscimento dell’emergenza. Nei casi in cui la sospensione, revoca o modifica di un’autorizzazione temporanea di emergenza ad opera della Commissione (articolo 35) abbia luogo per motivi diversi dalla sicurezza del medicinale gli Stati membri possono, “in circostanze eccezionali”; prevedere un periodo transitorio per la fornitura ai pazienti già trattati con lo stesso (articolo 37).

Al fine di incentivare lo sviluppo di antimicrobici prioritari(12) , il Capo III (articoli 40-43) prevede la possibilità di prorogare di 12 mesi la protezione dei dati per un medicinale autorizzato di questo tipo. Il beneficio (voucher) si ottiene sulla base di una valutazione scientifica dell’EMA, può essere utilizzato una sola volta, anche trasferendolo a un altro titolare di autorizzazione all’immissione in commercio (articolo 41). L’articolo 42 specifica le condizioni di validità e di revoca del voucher.

Il Capo IV (articoli 44 – 57) contiene norme relative alla fase successiva all’autorizzazione all’ammissione in commercio, relative tra l’altro a:

  1. l’adozione di restrizioni urgenti per motivi di sicurezza o efficacia in caso di rischio per la sanità pubblica (articolo 44);
  2. l’aggiornamento dell’autorizzazione al fine di tenere conto degli sviluppi scientifici e tecnologici (articolo 45);
  3. la variazione dell’autorizzazione (articolo 47) e il suo trasferimento a un nuovo titolare (articolo 49);
  4. l’individuazione di autorità nazionali di sorveglianza per la fabbricazione, l’importazione di farmaci e la farmacovigilanza (articoli 50 e 51);
  5. il potere di ispezione dell’EMA anche in un paese terzo, su richiesta delle Autorità nazionali di sorveglianza (articolo 52) e al livello internazionale (articolo 53), e la realizzazione di attività di audit congiunto (articolo 54);
  6. l’attivazione di procedure di deferimento (articolo 55) qualora si ritenga che il fabbricante o l’importatore di un farmaco abbiano cessato di adempiere gli obblighi posti dalla normativa UE. In tal caso la Commissione europea, previa consultazione dell’EMA, può adottare misure provvisorie di applicazione immediata (articolo 55, par. 3). Analogamente, ogni Stato membro può sospendere nel suo territorio l’impiego di un medicinale autorizzato “per proteggere la sanità pubblica o l’ambiente” (articolo 55, par. 4).

Nella fase precedente all’autorizzazione le istituzioni dell’Unione sono coinvolte in un’attività di sostegno normativo che prende la forma di (Capo V, articoli 58 – 62):

  1. consulenza scientifica da parte dell’EMA (articolo 58) o del gruppo di coordinamento degli Stati membri per la valutazione delle tecnologie sanitarie (articolo 59) a favore di imprese o soggetti senza scopo di lucro.

Il gruppo di coordinamento degli Stati membri per la valutazione delle tecnologie sanitarie è stato istituito dall’articolo 3 del regolamento (UE) 2021/2282 del Parlamento europeo e del Consiglio del 15 dicembre 2021 relativo alla valutazione delle tecnologie sanitarie. E’ composto da rappresentanti degli Stati membri (articolo 3) ed è incaricato di effettuare valutazioni e consultazioni scientifiche congiunte e di analizzare le tecnologie sanitarie emergenti con l’obiettivo di garantire che le attività congiunte eseguite siano puntuali e della massima qualità. Opererà in modo indipendente, imparziale e trasparente;

  1. un sostegno scientifico e normativo rafforzato dell’EMA agli sviluppatori di medicinali prioritari (PRIME), ovvero che (articolo 60):
  • sulla base di evidenze preliminari possono rispondere a un'esigenza medica insoddisfatta; sono medicinali orfani e possono rispondere a un'elevata esigenza medica insoddisfatta; sono considerati di grande interesse dal punto di vista della sanità pubblica, in particolare per quanto concerne l'innovazione terapeutica, o gli antimicrobici prioritari (par. 1);
  • prevengono, diagnosticano o trattare una malattia derivante da gravi minacce per la salute a carattere transfrontaliero (par. 2);
  1. una raccomandazione scientifica dell’Agenzia, previa richiesta di uno sviluppatore o di un’autorità competente nazionale, tesa a stabilire – per i prodotti in fase di sviluppo che potenzialmente rientrano nelle categorie sottoposte a autorizzazione UE - l’esatta natura di un prodotto farmaceutico (articolo 61).

Norme specifiche sono dedicate a (Capo VI, articoli 63 – 98):

  1. i medicinali orfani (articoli 63 - 73). Si tratta di medicinali destinati alla diagnosi, prevenzione o trattamento di una condizione clinica potenzialmente letale o cronicamente debilitante qualora si dimostri che non più di cinque persone su 10.000 nell’Unione ne siano affette e non esistano metodi soddisfacenti di diagnosi, prevenzione o trattamento autorizzati dall’UE (articolo 63). La qualifica di medicinale orfano è concessa dall’EMA (articolo 64, par. 4) ed è valida per sette anni (articolo 66). Oltre a un contributo finanziario dell’UE (articolo 73) per questo tipo di farmaci è prevista un’esclusiva di mercato di durata compresa tra i cinque e i dieci anni (articoli 71 e 72), prorogabile di ulteriori dodici mesi (articolo 72). E’ istituito un registro pubblico di tali prodotti (articolo 67);
  2. i medicinali per uso pediatrico (articoli 74 – 98). Per tali farmaci l’articolo 74 richiede la presentazione di un piano di indagine pediatrica (articoli 74 – 90), la cui approvazione ad opera dell’EMA è necessaria ai fini della presentazione della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (articolo 92). L’articolo 93 istituisce una premialità, in termini di periodi di protezione dei dati e del mercato, in caso di rilascio di un’autorizzazione in commercio per uso pediatrico che comprenda i risultati di studi condotti sulla base di un piano di indagine debitamente approvato. Al fine di promuovere una ricerca di qualità, l’articolo 94 dispone che le sperimentazioni cliniche pediatriche condotte in paesi terzi siano inserite in una banca dati UE e l’articolo 95 incarica l’EMA di sviluppare una rete europea di rappresentanti di pazienti, accademici, sviluppatori di medicinali, sperimentatori e centri con conoscenze nell’esecuzione di studi nella popolazione pediatrica. Norme specifiche (articoli 96 e 97) introducono ulteriori incentivi alla ricerca e sgravi su tasse e contributi.

Il Capo VIII (articoli 99 – 112) è dedicato alla farmacovigilanza. Accanto alla descrizione degli obblighi per i titolari delle autorizzazioni in commercio (articoli 99 e 100), la proposta di regolamento incarica l’EMA di istituire e gestire, in collaborazione con gli Stati membri e la Commissione:

  1. una rete di banche dati e elaborazione dati (Eudravigilance) per raccogliere informazioni sulla vigilanza dei medicinali autorizzati nell’UE, ivi comprese le sospette reazioni avverse, e consentire alle autorità competenti di accedervi e condividerle. I relativi dati sono disponibili al pubblico in forma aggregata (articoli 101, 102);
  2. un archivio per i rapporti periodici di aggiornamento e le relazioni di valutazione dei medicinali autorizzati (articolo 103);
  3. un portale web europeo dei medicinali per la diffusione di informazione sui medicinali autorizzati o da autorizzare (articolo 104);
  4. un registro degli studi per la valutazione del rischio ambientale relativi ai medicinali autorizzati (articolo 104, par. 3).

Ulteriori aspetti della competenza dell’EMA vengono disciplinati dagli articoli da 107 a 112.

L’auspicio di promuovere l’innovazione e la competitività è alla base dell’istituzione (Capo IX, articoli 113 – 115) di uno spazio di sperimentazione normativa(13) (articolo 113). Può essere istituito dalla Commissione europea (su raccomandazione dell’EMA, che monitora anche a tal fine il settore dei medicinali emergenti, par. 3) sulla base di un piano specifico nei seguenti casi:

  1. non sia possibile sviluppare il medicinale o la categoria di prodotti conformemente alle prescrizioni applicabili ai medicinali a causa di sfide scientifiche o normative derivanti dalle caratteristiche o dai metodi relativi al prodotto;
  2. tali caratteristiche e metodi contribuiscano in modo positivo e distintivo alla qualità, alla sicurezza o all'efficacia del medicinale o della categoria di prodotti o forniscano un contributo importante all'accesso alle cure da parte dei pazienti.

Lo spazio di sperimentazione viene istituito, sulla base di una decisione di esecuzione della Commissione, per un periodo di tempo limitato. La sua attuazione è regolata in maniera dettagliata dalla decisione istitutiva ed è sottoposto alla supervisione diretta delle autorità competenti degli Stati membri interessati. L’articolo 114, par. 2, prevede esplicitamente che un medicinale sviluppato nel contesto di uno spazio di sperimentazione normativa può essere immesso in commercio solo se autorizzato a norma della proposta in esame.

Nel Capo X (articoli 116 – 134) la Commissione europea propone delle norme finalizzate a garantire la sicurezza dell’approvvigionamento dei medicinali. A tal fine si impone ai titolari delle autorizzazioni di immissioni in commercio – unionali o nazionali – di (articoli 116, 117 e 119):

  1. notificare all’EMA o alle autorità nazionali competenti il proprio intento di cessare del tutto o sospendere temporaneamente la commercializzazione di un prodotto, di ritirare la propria domanda di autorizzazione o di interrompere la fornitura. Le informazioni da fornire a tal fine sono elencate nell’Allegato IV della proposta (articolo 116);
  2. mettere in atto e tenere aggiornato un piano di prevenzione delle carenze per qualsiasi medicinale messo in commercio (articolo 117).

Su tale base le autorità competenti degli Stati membri (articolo 121) e l’EMA (per i farmaci autorizzati a livello UE, articolo 122) monitorano costantemente qualsiasi carenza, effettiva e potenziale (articolo 118).

In dettaglio, le autorità competenti degli Stati membri sono incaricate di segnalare all’EMA qualsiasi carenza di medicinale individuata come carenza critica nazionale (articolo 121, par. 1, lett c). L’Agenzia individua quindi i medicinali per i quali la carenza può essere risolta solo con un coordinamento a livello UE (articolo 122, par. 2), informa il Gruppo direttivo per le carenze dei medicinali (MSSG, si veda l’articolo 123) e adotta una serie di misure (dettagliate nell’articolo 122, par. 4) di monitoraggio, orientamento e supporto. In tale frangente l’Agenzia collaborerà con l’autorità competente dello Stato membro al fine di “monitorare costantemente la carenza critica” (articolo 124), raccogliendo informazioni e aggiornando il pubblico. Alla Commissione europea spetta, “se lo ritiene opportuno e necessario”, di attuare “misure pertinenti” (articolo 126).

Il gruppo direttivo per le carenze dei medicinali è stato istituito all’interno dell’EMA dall’articolo 3 del regolamento (UE) 2022/123 del Parlamento europeo e del Consiglio del 25 gennaio 2022 relativo a un ruolo rafforzato dell’Agenzia europea per i medicinali nella preparazione alle crisi e nella loro gestione in relazione ai medicinali e ai dispositivi medici. E’ composto da un rappresentante dell’Agenzia, un rappresentante della Commissione e un rappresentante designato per Stato membro. Svolge funzioni di supporto miranti a garantire una risposta efficace ai problemi di approvvigionamento di medicinali causati da grandi eventi o emergenze sanitarie pubbliche. Coordina inoltre le azioni urgenti all’interno dell’UE per gestire i problemi di fornitura di medicinali e le questioni relative alla loro qualità, sicurezza ed efficacia.

Con riferimento invece alla sicurezza dell’approvvigionamento, a seguito dell’individuazione dei medicinali critici(14) in uno Stato membro ad opera dell’autorità competente, alla Commissione europea sono affidati, tra gli altri, i seguenti compiti:

  1. adottare su proposta dell’MSSG, e successivamente aggiornare, un elenco globale dei medicinali critici al livello di Unione, destinato a essere pubblicato su un portale web a cura dell’EMA (articolo 131);
  2. attuare, “se lo ritiene opportuno e necessario”, le misure pertinenti per migliorare la sicurezza dell’approvvigionamento. A titolo di esempio, l’articolo 134, par. 2, cita la possibilità di imporre ai soggetti pertinenti – tramite atti di esecuzione - obblighi in materia di scorte di emergenza dei principi attivi farmaceutici o di forme farmaceutiche finite.

Il Capo XI (articoli 135 – 170) è destinato a sostituire il regolamento (CE) n. 726/2004, abrogato dalla proposta in oggetto, in quanto disciplina ex novo la struttura ed il funzionamento dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA)(15) .

Accanto alle funzioni dell’Agenzia (articolo 138), con particolare riferimento ai pareri scientifici (articoli 139-141), si disciplina la struttura amministrativa dell’ente (Consiglio di amministrazione, Direttore e Vicedirettore esecutivo, Comitati e gruppi di lavoro, articoli 142 – 146) ed il suo funzionamento (articoli 147 – 152). Seguono le disposizioni finanziarie (articoli 154 – 156) e le ulteriori disposizioni che ne regolano l’operato (ad esempio responsabilità, privilegi, personale, articoli 157 – 169).

L’articolo 170 incarica la Commissione di condurre una valutazione periodica dell’operato dell’Agenzia e dei progressi compiuti nel conseguimento dei suoi obiettivi.

Si segnalano infine le norme dedicate alle sanzioni, al livello nazionale e unionale (Capo XII, articoli 171 – 172).

La fissazione delle prime (articolo 171) è demandata agli Stati membri, che devono assicurarne l’effettività, la proporzionalità e la natura dissuasiva.

Quanto alle seconde, l’articolo 172 consente alla Commissione di irrogare al titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio unionale sanzioni pecuniarie, sotto forma di ammende o di penalità di mora, in caso di mancato rispetto di uno degli obblighi associati alle autorizzazioni all’immissione in commercio contenuti nell’Allegato II. Il par. 6 quantifica come segue l’ammontare delle sanzioni: ammenda fino al 5 per cento del fatturato nell’UE nell’esercizio contabile precedente la data della decisione in caso di intenzionalità o negligenza; fino al 2,5 per cento del fatturato medio giornaliero nell’Unione a titolo di penalità di mora in caso di perdurante, mancato adempimento.

L’input alla Commissione può provenire anche dall’EMA o dall’autorità competente di uno Stato membro (par. 3), con cui la Commissione può collaborare ai fini degli accertamenti (par. 7).

Il par. 9 individua la competenza giurisdizionale della Corte di giustizia dell’Unione europea sui ricorsi presentati contro le decisioni della Commissione.

Il par.10 contiene una delega alla Commissione europea per l’integrazione della norma in esame ai fini di specificare:

  1. le procedure applicate dalla Commissione per irrogare ammende o penalità di mora, comprese le norme relative all'avvio della procedura, ai mezzi istruttori, ai diritti di difesa, all'accesso al fascicolo, alla rappresentanza legale e alla riservatezza;
  2. le ulteriori modalità dettagliate per l'imposizione di sanzioni pecuniarie, da parte della Commissione, a soggetti giuridici diversi dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio;
  3. le norme sulla durata della procedura e ai termini di prescrizione;
  4. gli elementi che la Commissione deve prendere in considerazione quando irroga ammende e penalità di mora e ne stabilisce il livello nonché le condizioni e le modalità di riscossione.

Per ulteriori dettagli e considerazioni sul sistema di deleghe in generale e su questa specifica delega, si veda oltre.

12) L’articolo 40, par. 3, qualifica come “prioritari” gli antimicrobici per cui i dati preclinici e clinici confermano un beneficio clinico significativo in termini di resistenza antimicrobica e qualora il farmaco rappresenti una nuova classe di antimicrobici o abbia un meccanismo d’azione nettamente diverso da quello di altri antimicrobici autorizzati nell’UE o contenga una sostanza attiva non precedentemente autorizzata nell’UE che affronta un organismo multiresistente e un’infezione grave o potenzialmente letale.

13) L’articolo 2, par. 2, n. 12 del documento in esame definisce lo spazio di sperimentazione normativa come “un quadro normativo nel cui contesto è possibile sviluppare, convalidare e sottoporre a prova in un ambiente controllato soluzioni normative innovative o adattate che facilitino lo sviluppo e l'autorizzazione di medicinali innovativi che possono rientrare nell'ambito di applicazione del presente regolamento, conformemente a un piano specifico e per un periodo di tempo limitato sotto vigilanza normativa”.

14) L’articolo 2, par. 2, punto n. 13) definisce come segue il medicinale critico: “un medicinale la cui fornitura insufficiente determina danni gravi o rischi di danni gravi per i pazienti”. Ai sensi dell’articolo 130 la metodologia per individuare i medicinali critici è elaborata dall’EMA.

15) Per maggiori dettagli sulla struttura dell’EMA si rinvia alla documentazione, predisposta dall’Ufficio per il rapporti con l’Unione europea della Camera dei deputati, “Proposta di regolamento sulle tariffe e sugli oneri spettanti all'Agenzia europea per i medicinali (COM(2022) 721)”, febbraio 2023.