Frutto di stratificazioni successive, deve il suo nome allo Studium Urbis, la prestigiosa università romana fondata nel 1303 da Bonifacio VIII, che ebbe qui la sua sede fino ai primi decenni del Novecento, quando il palazzo fu destinato ad ospitare l'Archivio di Stato. Alla realizzazione del complesso contribuirono numerosi grandi architetti, fra cui Giacomo della Porta e il Domenichino, ma fu l'intervento borrominiano del 1643 a renderne inconfondibile il profilo, con la costruzione della chiesa della Sapienza caratterizzata dalla splendida cupola a spirale.

Attualmente, il palazzo è sede della Giunta delle elezioni e delle immunità parlamentari e del Servizio Studi.